A02：「ダウン症知的障害における初期エンドソーム破綻と銅蓄積」
石原 慶一（京都薬科大学 薬学部 薬学科）
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ダウン症候群 (DS) は21番染色体のトリソミーにより発症し、知的障害など様々な症状を呈しますが、ほとんどの症状の病態メカニズムは不明です。これまでに私たちは、モデルマウスを用いて、DS知的障害の基盤となりうる異常として脳での銅蓄積を見出しています。最近、初期エンドソームが銅トランスポーターの膜発現に重要な役割を演じていることが示唆されました。DSトリソミー遺伝子に初期エンドソームの構成分子がコードされていることから、本研究ではDSモデルマウスの銅蓄積における初期エンドソームの機能破綻の可能性を考えています。DSモデルマウスやモデル細胞を用いた分子遺伝学的解析によってDSでの初期エンドソーム破綻仮説について検証することで、新たなDS知的障害の分子メカニズムの提示を行い、未だ無いDS治療の基盤構築を目指します。さらに、ヒト検体を用いた検討も行い、DS脳での銅蓄積がヒトDS患者でも起こっているかについて明らかにしたいと思っています。
【関連する代表的論文】
K. Ishihara, R. Shimizu, K. Takata, E. Kawashita, K. Amano, A. Shimohata, D. Low, T. Nabe, H. Sago, W.S. Alexander, F. Ginhoux, K. Yamakawa, and S. Akiba
“Perturbation of the immune cells and prenatal neurogenesis by the triplication of the Erg gene in mouse models of Down syndrome”
Brain Pathology 2020, 30(1), 75-91
DOI: 10.1111/bpa.12758
K. Ishihara, E. Kawashita, R. Shimizu, K. Nagasawa, H. Yasui, H. Sago, K. Yamakawa, and S. Akiba
“Copper accumulation in the brain causes the elevation of oxidative stress and less anxious behavior in Ts1Cje mice, a model of Down syndrome”
Free Radical Biology and Medicine 2019, 134, 248-259
DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.01.015
A. Shimohata, K. Ishihara, S. Hattori S, H. Miyamoto, H. Morishita, G. Ornthanalai, M. Raveau, AS. Ebrahim, K. Amano, K. Yamada, H. Sago, S. Akiba, N. Mataga, NP. Murphy, Y. Miyakawa, and K. Yamakawa.
“Ts1Cje Down syndrome model mice exhibit environmental stimuli-triggered locomotor hyperactivity and sociability concurrent with increased flux through central dopamine and serotonin metabolism”
Experimental Neurology 2017, 293, 1-12.
DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.03.009
K. Ishihara, K. Amano, AS. E. Takaki, Ebrahim, A. Shimohata, N. Shibazaki, I. Inoue, M. Takaki, Y. Ueda, H. Sago, CJ. Epstein, and K. Yamakawa
“Increased lipid peroxidation in Down’s syndrome mouse models”
Journal of Neurochemistry 2009, 110(6), 1965-1976.
DOI: 10.1111/j.1471-4159.2009.06294.x