A03：「鉄誘導性フェロトーシスを制御する新たな生命金属動態の解明」
藤田 宏明（京都大学大学院 医学研究科）
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鉄は容易に電子を授受する性質から多くの酸化還元酵素の活性中心として機能する生体に必須の微量金属ですが、一方で過剰に存在するとフリーラジカルを発生し、毒性を発揮します。特に近年、鉄による脂質過酸化によって惹起される新規細胞死フェロトーシスは、がんや虚血性疾患との関連から、精力的に解析されています。しかし、フェロトーシスという名称とは相反して鉄によるフェロトーシス惹起メカニズムは未解明です。本研究では過剰鉄依存的フェロトーシスの全容を明らかにするため、鉄添加によりフェロトーシス様の細胞死が惹起される細胞をCRISPR/Cas9技術により作成しました。さらに、作成した細胞でCRISPRスクリーニングを行い、制御遺伝子の網羅的解析を行いました。同定された因子の中でも、生命金属動態の制御系と考えられる因子を多数同定していますので、それらに焦点をあて解析を行い、フェロトーシスのメカニズム解明だけでなく新たな生命金属動態の解明を目指しています。
【関連する代表的論文】
S. Kuno, H. Fujita, Y. Tanaka, Y. Ogra, and K. Iwai
“Iron-induced NCOA4 condensation regulates ferritin fate and iron homeostasis”
EMBO reports 2022, e54278
DOI: 10.15252/embr.202154278
H. Fujita, A. Tokunaga, S. Shimizu, AL. Whiting, F. Aguilar-Alonso, K. Takagi, E. Walinda, Y. Sasaki, T. Shimokawa, T. Mizushima, I. Ohki, M. Ariyoshi, H. Tochio, F. Bernal, M. Shirakawa, K. Iwai
“Cooperative domain formation by homologous motifs in HOIL-1L and SHARPIN plays crucial roles in LUBAC stabilization”
Cell reports 2018, 23, 1192-1204
DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.112
H. Fujita, S. Rahighi, M. Akita, R. Kato, Y. Sasaki, S. Wakatsuki, K. Iwai
“Mechanism underlying IKK activation mediated by the linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC)”
Mol. Cell. Biol. 2014, 34, 1322-1335
DOI: 10.1128/MCB.01538-13
K. Iwai, H. Fujita, Y. Sasaki
“Linear ubiquitin chains: NF-κB signalling, cell death, and beyond.”
Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2014, 15, 503-508
DOI: 10.1038/nrm3836