A02-1：「生命金属動態を制御するシャペロン分子ネットワークの解明」
古川 良明（慶應義塾大学理工学部）
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生体に存在する金属イオンは、その種類や濃度について恒常性が維持されており、その破綻は様々な疾患を発症させる要因になります。特に、認知症や運動障害をもたらす神経変性疾患では、脳・神経組織における重金属イオンの異常な蓄積・欠乏が進行しており、その是正は治療法確立に向けた重要な標的になります。本研究で着目する「銅」は、ヒトの体内にわずかに（80 mg）含まれる生命金属で、タンパク質と結合することによって、電子伝達や酵素反応の活性中心として機能します。一方で、活性酸素の発生源となって様々な生体分子に酸化的な傷害を与え、高い毒性を発揮することもあります。実際、銅イオンを体外に排出するトランスポーターに遺伝子変異が生じると、体内に銅イオンが過剰に蓄積し、肝機能障害や神経・精神症状などを伴うウィルソン病が発症します。つまり、体内における存在量がごくわずかであっても、細胞内外における銅イオンの量や状態は厳密に管理される必要があります（銅イオン恒常性）。そこで本研究では、銅イオンの運搬に関わるタンパク質「銅シャペロン」に着目し、銅イオンの恒常性を司る細胞内ネットワークの全貌を明らかにすることを目的とします。
【関連する代表的論文】
E. Tokuda, I. Anzai, T. Nomura, K. Toichi, M. Watanabe, S. Ohara, S. Watanabe, K. Yamanaka, Y. Morisaki, H. Misawa, and *Y. Furukawa
“Immunochemical characterization on pathological oligomers of mutant Cu/Zn-superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis”
Molecular Neurodegeneration, 2017, 12, 2
doi: 10.1186/s13024-016-0145-9
K. Toichi, K. Yamanaka, and *Y. Furukawa
“Disulfide scrambling describes the oligomer formation of SOD1 proteins in the familial form of ALS”
The Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, 4970-4980
doi: 10.1074/jbc.M112.414235
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“Complete loss of post-translational modifications triggers fibrillar aggregation of SOD1 in the familial form of amyotrophic lateral sclerosis”
The Journal of Biological Chemistry, 2008, 283, 24167-24176
doi: 10.1074/jbc.M802083200
Y. Furukawa, R. Fu, H.-X. Deng, T. Siddique, and *T. V. O’Halloran
“Disulfide cross-linked protein represents a significant fraction of ALS-associated Cu,Zn-superoxide dismutase aggregates in spinal cords of model mice”
Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 2006, 103, 7148-7153
doi: 10.1073/pnas.0602048103
Y. Furukawa, A. S. Torres, and *T. V. O’Halloran
“Oxygen induced maturation of SOD1: A key role for disulfide formation by the copper chaperone CCS”
EMBO Journal, 2004, 23, 2872-2881
doi: 10.1038/sj.emboj.7600276