A02-2：「生命金属動態の理解と制御のための分子認識素子の開発」
津本 浩平（東京大学大学院工学系研究科）
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化膿レンサ球菌および黄色ブドウ球菌は常在菌である一方で、ヒトに対する多様な病原因子を有しており、敗血症等の致死性疾患を含む種々の感染症を引き起こします。近年、これらの菌による感染症の患者数が増加しているのに加え、各種抗生物質に対して薬剤耐性を獲得した菌の出現が社会問題となっており、抗生物質に変わる新たな治療手法の開発が急務です。そこで本計画研究では殺菌ではなく病原因子の機能阻害に基づく新規な治療法の開発を目指しており、特にこれら病原性微生物の持つ、病原性の発揮に重要な役割を果たしている金属取り込み関連タンパク質を標的とします。それらタンパク質機能の分子機構についての精確な理解、およびそれに基づく機能制御を行うことにより、新規な作用機序を有する抗菌剤の開発を目指します。各種熱力学的解析や速度論的相互作用解析をはじめとする多様な物理化学的手法を駆使しながら機能性分子のスクリーニングおよび分子改変を行うことにより、低分子化合物や低分子化抗体を基盤とした、多様なモダリティからなる機能制御分子を取得、開発します。本研究課題に基づく新規な作用機序を有する抗菌剤により、全世界的な社会貢献につながることが期待されます。
【関連する代表的論文】
M. Hoshino, M. Nakakido, S. Nagatoishi, C. Aikawa, I. Nakagawa, and K. Tsumoto
“Biophysical characterization of the interaction between heme and proteins responsible for heme transfer in Streptococcus pyogenes”
Biochemical and Biophysical Research Communications, 2017, 493, 1109-1114
doi: 10.1016/j.bbrc.2017.09.055
K. Nakano, T. Chigira, T. Miyafusa, S. Nagatoishi, J. M. M. Caaveiro, and K. Tsumoto
“Discovery and characterization of natural tropolones as inhibitors of the antibacterial target CapF from Staphylococcus aureus”
Scientific reports, 2015, 5, 15337
doi: 10.1038/srep15337
N. T. Vu, Y. Moriwaki, J. M. M. Caaveiro, T. Terada, H. Tsutsumi, I. Hamachi, K. Shimizu, and K. Tsumoto
“Selective binding of antimicrobial porphyrins to the heme-receptor IsdH-NEAT3 of Staphylococcus aureus”
Protein Science, 2013, 22, 942-953
doi: 10.1002/pro.2276
R. Abe, J. M. M. Caaveiro, H. Kozuka-Hata, M. Oyama, and K. Tsumoto
“Mapping Ultra-weak Protein-Protein Interactions between Heme Transporters of Staphylococcus aureus”
The Journal of Biological Chemistry, 2012, 287, 16477-16487
doi: 10.1074/jbc.M112.346700
Y. Moriwaki, J. M. M. Caaveiro, Y. Tanaka, H. Tsutsumi, I. Hamachi, and K. Tsumoto
“Molecular Basis of Recognition of Antibacterial Porphyrins by Heme- Transporter IsdH-NEAT3 of Staphylococcus aureus”
Biochemistry, 2011, 50, 7311-7320
doi: 10.1021/bi200493h