A03-2：「生命金属動態を制御するシグナル伝達の分子機構」
石森 浩一郎（北海道大学大学院理学研究院）
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鉄は、生体内に存在する微量遷移金属元素である「生命金属」のなかでも最も多量に存在し、呼吸、エネルギー生産、物質代謝等の生命維持に必須な多くの生物学過程において、中心的な役割を果たしています。したがって、細胞内鉄量の不足は生命維持を脅かす障害をもたらしますが、一方で過剰量の細胞内鉄も活性酸素種の産生等により、生体組織に深刻な損傷を与えます。そこで生物は細胞内鉄量の恒常性を維持するため、精妙な制御系を構築してきました。我々はこの細胞内鉄恒常性維持機構の分子機構を明らかにすることで、鉄代謝異常によるさまざまな機能異常発現の分子論的理解を試みています。本新学術領域においては、生命金属科学研究基盤の確立のため、細胞内鉄恒常性制御系を構成する蛋白質の機能解析及び相互作用解析を基盤として、特に細胞内鉄量の情報伝達分子としてのヘムを介した細胞内鉄動態制御機構の解明を目指します。また、有害金属の生体内動態と作用機序の解明のため、細胞内鉄動態制御機構が種々の要因で「攪乱」されることにより、細胞がどのような応答をするのか、生化学的、細胞生物学的に解析することにより、必須金属である鉄が有害金属に変容する機構の解明を試みます。
【関連する代表的論文】
Y. Nishitani, H. Okutani, Y. Takeda, T. Uchida, K. Iwai, and *K. Ishimori
“Specific Heme Binding to Heme Regulatory Motifs in Iron Regulatory Proteins and Its Functional Significance”
Journal of Inorganic Biochemistry, 2019, 198, in press
doi: 10.1016/j.jinorgbio.2019.110726
M. Ogura, R. Endo, H. Ishikawa, Y. Takeda, T. Uchida, K. Iwai, K. Kobayashi, and *K. Ishimori
“Redox-dependent Axial Ligand Replacement and Its Functional Significance in Heme-bound Iron Regulatory Proteins”
Journal of Inorganic Biochemistry, 2018, 182, 238-248
doi: 10.1016/j.jinorgbio.2018.01.007
*K. Kobayashi, M. Nakagaki, H. Ishikawa, K. Iwai, M. R. O’Brian, and K. Ishimori
“Redox-Dependent Dynamics in Heme-Bound Bacterial Iron Response Regulator (Irr) Protein”
Biochemistry, 2016, 55, 4047–4054
doi: 10.1021/acs.biochem.6b00512
*Y. Kabe, T. Nakane, I. Koike, T. Yamamoto, Y. Sugiura, E. Harada, K. Sugase, T. Shimamura, M. Ohmura, K. Muraoka, A. Yamamoto, T. Uchida, S. Iwata, Y. Yamaguchi, E. Krayukhina, M. Noda, H. Handa, K. Ishimori, S. Uchiyama, *T. Kobayashi, and *M. Suematsu
“Haem-dependent Dimerization of PGRMC1/Sigma-2 Receptor Facilitates Cancer Proliferation and Chemoresistance”
Nature Communication, 2016, 7, 11030
doi: 10.1038/ncomms11030
C. Kitatsuji, K. Izumi, S. Nambu, M. Kurogochi, T. Uchida, S. Nishimura, K. Iwai, M. R. O’Brian, M. Ikeda-Saito, and *K. Ishimori
“Protein Oxidation Mediated by Heme-induced Active Site Conversion Specific for Heme-regulated Transcription Factor, Iron Response Regulator”
Scientific Reports, 2016, 6, 18703
doi: 10.1038/srep18703