A01：「亜鉛イオンによるGPCR-Gタンパク質共役調節機構の解明」
西山 和宏（九州大学大学院薬学研究院）
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細胞内Zn2+濃度は生命の様々な機能恒常性維持において極めて重要な役割を果たします。本研究では、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）とGタンパク質との共役におけるZn2＋依存性とその生理学的意義の解明を目指します。βアドレナリン受容体（βAR）は交感神経刺激応答を司るGPCRであり、心不全治療薬の標的としても注目されています。一般的には、交感神経終末から放出されるノルアドレナリンが心筋細胞膜上のβARを刺激して心筋収縮力や心拍数を増加させると考えられています。しかし、βARの選択的人工リガンド（イソプロテレノール）に比べるとノルアドレナリンのβARに対する親和性は非常に低く、低親和性のノルアドレナリンがどのようにβARをフルに活性化し、心機能を増強しうるのか、その詳細な機構については見過ごされてきました。我々は、受容体作動性TRPチャネルによる局所的Zn2+流入とGPCR-Gタンパク質共役調節との関連を明らかにすることで、ノルアドレナリンが心機能を増加させる真の機構解明に迫ります。
【関連する代表的論文】
Nishiyama K, Numaga-Tomita T, Fujimoto Y, Tanaka T, Toyama C, Nishimura A, Yamashita T, Matsunaga N, Koyanagi S, Azuma YT, Ibuki Y, Uchida K, Ohdo S, Nishida M.
“Ibudilast attenuates doxorubicin-induced cytotoxicity by suppressing formation of TRPC3-Nox2 protein complex”
Br. J. Pharmacol. 2019 Sep;176(18):3723-3738.
DOI: 10.1111/bph.14777.
Shimauchi T, Numaga-Tomita T, Ito T, Nishimura A, Matsukane R, Oda S, Hoka S, Ide T, Koitabashi N, Uchida K, Sumimoto H, Mori Y, Nishida M
“TRPC3-Nox2 complex mediates doxorubicin-induced myocardial atrophy.”
JCI Insight. 2017 Aug 3;2(15). pii: 93358.
DOI: 10.1172/jci.insight.93358.
Onohara N, Nishida M, Inoue R, Kobayashi H, Sumimoto H, Sato Y, Mori Y, Nagao T, Kurose H.
“TRPC3 and TRPC6 are essential for angiotensin II-induced cardiac hypertrophy.”
EMBO J. 2006 Nov 15;25(22):5305-5316.
DOI: 10.1038/sj.emboj.7601417